Наследственная атаксия Фридрейха: причины возникновения и лечение заболевания

Причины заболевания

Атаксия Фридрейха является генетическим заболеванием и связана с мутацией 9-ой хромосомы, в результате которой отмечается недостаточность или неполноценность белка фратаксина. Этот белок отвечает за транспорт железа из митохондрий. Нарушение его функции приводит к накоплению большого количества железа внутри митохондрий и увеличению свободных радикалов внутри клетки. Последние оказывают повреждающее воздействие на клетку. При этом страдают наиболее активные клетки организма: нейроны (нервные клетки), миокардиоциты (клетки сердечной мышцы), синтезирующие инсулин β — клетки поджелудочной железы, рецепторные клетки сетчатки (палочки и колбочки) и клетки костной ткани. Поражение этих клеток приводит к развитию характерных для атаксии Фридрейха симптомов со стороны периферической и центральной нервной системы, сахарного диабета, кардиомиопатии, нарушений зрения, костных деформаций.

Атаксия Фридрейха наследуется аутосомно-рецессивным путем. Носителем обуславливающей ее генной мутации по некоторым данным является 1 человек из 120. Но атаксия Фредрейха развивается лишь в том случае, если человек наследует искаженный ген и от отца, и от матери. При этом его родители являются только носителями генетического нарушения и сами не болеют атаксией Фредрейха.

Симптомы и протекание заболевания

Симптомы атаксии Фридрейха чаще появляются на первом, втором десятилетии жизни, изредка на третьем и четвертом десятилетии.

1. Появляется неуверенность, пошатывание, спотыкание при ходьбе, частые падения, нарушается почерк из-за тремора, появляется дизартрия, слабость в ногах, нарушается слух.
2. Исчезают сухожильные и надкостничные рефлексы (в первую очередь ахиловые и коленные).
3. Иногда ранним симптомом может быть ревмокардит, который лечится как самостоятельное заболевание.
4. Больные не выполняют пяточно-коленную пробу, появляется покачивание в позе Ромберга, которое усиливается при закрывании глаз, расстройства сидения.
5. Симптом Бабинского.
6. Часто нистагм.
7. Постепенно нарушается глубокая чувствительность, нарастает мышечная атрофия, на начальных этапах более выражена на нижних конечностях, с течением болезни захватывает и верхние.
8. Формируется тотальная арефлексия.
9. Атрофируется зрительный нерв, развивается катаракта, что ведет к слепоте, нарушается функция тазовых органов, развивается деменция.
10. Развиваются эндокринные нарушения: сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников.
11. Кардиомиопатии.
12. Скелетные деформации: искривление позвоночника, кифосколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног, косолапость.

Течение болезни неуклонно прогрессирующее, при отсутствии адекватного лечения, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственной причиной смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. В редких случаях при отсутствии сахарного диабета и сердечных нарушений, больные доживают до 70-80 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин.

Что такое атаксия Фридрейха?

Атаксия (болезнь) Фридрейха — это наследственное, прогрессирующее нейродегенеративное двигательное расстройством, с типичным возрастом начала 10-15 лет.

Начальные симптомы могут включать неустойчивую осанку, частое падение и прогрессирующее затруднение при ходьбе из-за нарушения способности координировать произвольные движения (атаксия). У больных часто развивается невнятная речь (дизартрия), характерные деформации стопы и искривление позвоночника (сколиоз). Атаксия Фридрейха часто ассоциируется с кардиомиопатией, заболеванием сердечной мышцы, приводящей к сердечной недостаточности или нарушениям сердечного ритма (аритмии). Приблизительно у треть людей с заболеванием развивается сахарный диабет.

Симптомы и клинические признаки, связанные с болезнью Фридрейха, являются следствием, главным образом, дегенеративных изменений чувствительных нервных волокон в том месте, где они входят в спинной мозг в структурах, известных как ганглии дорсальных корешков. Это приводит к вторичной дегенерации нервных волокон в спинном мозге, что приводит к дефициту сенсорных сигналов к мозжечку, части мозга, помогающему координировать произвольные движения.

Заболевание вызвано аномалиями (мутациями) в гене FXN и люди с болезнью Фридрейха наследуют мутацию от каждого родителя, поэтому имеют мутации в обеих копиях своего гена FXN. Этот паттерн называется аутосомно-рецессивным наследованием, — когда родители, которые клинически не подвержены влиянию мутации, так как несут только один мутировавший ген FXN, но могут родить больного ребенка, так как он наследует мутацию от обоих родителей-носителей.

Заболевание назвали в честь доктора Николая Фридрейха, первым описавшим болезнь в 1860-х годах.

История

Заболевание было впервые описано немецким ученым Николаусом Фридрейхом в 1861 году. Изначально он охарактеризовал патологию как заднестолбовое поражение спинного мозга с проявлением синдрома сенсетивной атаксии. Спустя два года Фридрейх дополнил свое сообщение данными о поражении структур головного мозга.

Выводы о клинической картине, локализации и характере очагов поражения при атаксии ученый сделал, опираясь на исследования всего 6 пациентов из 2 семей, в том числе и 3 патологоанатомических вскрытия.

Несмотря на точность и четкость описания, потребовалось длительное время, чтобы медицинский мир убедился в правильности взглядов Фридрейха. На протяжении десятилетий ученые сомневались в том, что наследственная атаксия, описанная Фридрейхом, является отдельным самостоятельным заболеванием. Чаще патологию относили к одной из форм позднего нейросифилиса (спинной сухотке) или проявлениям множественного склероза.

Симптомы и признаки

Симптомы обычно начинаются в возрасте 10-15 лет, но в редких случаях могут появляться уже в возрасте 18 месяцев или в возрасте 50 лет. Первый симптом, указывающий на появление заболевания — затруднения при ходьбе из-за нарушения согласованности движений различных мышц (атаксия).

Атаксия постепенно ухудшается и медленно распространяется на руки, а затем на туловище. Деформации в стопах, такие как косолапость, сгибание (непроизвольное сгибание) пальцев ног, голени или инверсия стопы (поворот внутрь) могут быть ранними признаками расстройства. Со временем мышцы начинают ослабевать и истощаться, особенно в ступнях, ногах и руках, развиваются деформации.

Другие симптомы включают потерю сухожильных рефлексов, особенно в коленях и лодыжках. Часто происходит постепенная потеря чувствительности в конечностях, распространяющееся на другие части тела. Развивается дизартрия (медленная, неразборчивая речь), и человек легко утомляется.

Появляются быстрые, ритмичные и непроизвольные движения глаз (нистагм).

У большинства людей с атаксией Фридрейха развивается сколиоз (искривление позвоночника в сторону), если он прогрессирует, могут появиться проблемы с дыханием.

Другие симптомы, наблюдаемые при заболевании, это:

• боль в груди;
• одышка;
• учащенное сердцебиение.

Общие сведения о заболевании

Заболевание характерно как для мужчин, так и для женщин. Вначале заболевания отмечаются неврологические нарушения – нарушение ходьбы и сложность удержать равновесие. Это специфические признаки, присущие именно этой болезни. Со временем атаксия прогрессирует. У пациента появляются проблемы с чёткостью речи, образовывается катаракта, снижается слух и развивается слабоумие.

Болезнь Фридрейха прогрессирует в течение многих лет и сопровождается постепенным поражением нервной системы, а также экстраневральными изменениями. Патология затрагивает органы зрения, сердце, опорно-двигательную систему. По этой причине лечением атаксии занимаются врачи разной специализации: неврологи, офтальмологи, кардиологи, эндокринологи, ортопеды.

Длительность заболевания в среднем составляет около 20 лет. При отсутствии сахарного диабета и сердечных патологий больные живут до 70-80 лет. Причиной смерти являются сердечная или лёгочная недостаточность, осложнения после перенесённого инфекционного заболевания. У женщин первые признаки болезни появляются позже, чем у мужчин. Как правило, они и живут дольше.

Лечение атаксии носит консервативный характер. Больному назначают необходимые лекарства, прописывают специальную диету и в обязательном порядке подбирают упражнения лечебной физкультуры. Хирургическое вмешательство проводят только при значительной костной деформации для повышения качества жизни пациента.

Причины

Ген, ответственный за заболевание, называется FXN. Ген FXN кодирует фратаксин, белок, необходимый для правильного функционирования митохондрий, которые являются частями клеток продуцирующих энергию. У людей с атаксией, поскольку обе копии гена FXN являются ненормальными и не вырабатывают адекватного количества фратаксина, ткани, которые особенно зависят от выработки клеточной энергии (например, нервные и сердечные клетки), начинают дегенерировать.

У большинства пораженных людей ген FXN содержит очень специфический тип ошибки, называемый расширенным тринуклеотидным повтором GAA. Каждый ген состоит из различных групп из четырех химических единиц (нуклеотидов), называемых аденин (A), цитозин (C), гуанин (G) и тимин (T). У большинства людей с заболеванием обе копии гена FXN содержат аномально длинные участки повторяющихся звеньев, состоящих из гуанин-аденин-аденин (тринуклеотидный повтор GAA).

Таким образом, в то время как люди без атаксии Фридрейха имеют менее 30 повторов GAA, у людей с заболеванием обычно имеются расширенные тракты в диапазоне от 100 до 1300 повторов в обеих копиях гена FXN, причем большинство из них содержит >400 повторов. Хотя эта расширенная повторяющаяся мутация GAA находится в «некодирующей» области гена FXN (называемый интроном 1), она приводит к заглушению генов и снижению способности продуцировать белок фратаксин.

Действительно, степень заглушенности гена FXN пропорциональна длине расширенной мутации повторения GAA. Изменчивость связанных симптомов и результатов также коррелирует с размером расширенных повторов GAA. Например, более короткие расширения (<400 повторений GAA) часто связаны с более поздним возрастом начала, более медленным прогрессированием клинических признаков и отсутствием или легкой кардиомиопатией.</p>

У родителей больного ребенка с атаксией есть одна копия расширенной повторной мутации GAA и один нормальный ген FXN, и у них нет никаких признаков заболевания. В то время как большинство детей с заболеванием имеют расширенную повторяющуюся мутацию GAA в обеих копиях FXN гена, немногие (<5-10%) имеют расширенную повторяющуюся мутацию GAA на одной копии гена FXN и другой тип аномалии (мутации) в другой копии гена FXN.</p>

Атаксия Фридрейха наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии ненормального гена, по одному от каждого родителя.

Диагностика

Врачи диагностируют атаксию Фридрейха, проводя тщательное клиническое обследование, включающее в себя историю болезни и подробное физическое обследование. Исследования, которые могут быть выполнены:

• электромиограмма (ЭМГ): измеряет электрическую активность мышечных клеток;
• исследования нервной проводимости: измеряют скорость, с которой нервы передают импульсы;
• электрокардиограмма (ЭКГ): показывает графическое представление электрической активности или сердцебиения;
• эхокардиограмма: записывает положение и движение сердечной мышцы;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ): делают изображения головного и спинного мозга;
• люмбальная пункция для анализа спинномозговой жидкости;
• анализы крови и мочи для проверки повышенного уровня глюкозы;
• генетические тесты для выявления пораженного гена.

Диагноз обычно подтверждается молекулярно-генетическим тестированием при наличии мутаций в гене FXN, вызывающих заболевание. Наиболее распространенным типом мутации, наблюдаемым как в материнской, так и в отцовской копии гена FXN у более чем 90% людей с заболеванием, является аномально расширенная повторная мутация GAA в интроне 1 гена.

Лечебные процедуры

Из-за генетической природы заболевания все методы лечения сводятся к задерживанию прогресса заболевания, что позволяет длительное время избегать осложнений и сохранять активный образ жизни. Для лечения АФ применяют 3 вида метаболических лекарственных препаратов:

• кофакторов энзимных реакций (повышают количество реакций);
• стимуляторов дыхательной функции митохондрий;
• антиоксидантов (вещества замедляющие окисление).

Дополнительно применяют сердечные препараты улучшающие метаболизм в сердечной мышце, нейропротекторы, ноотропы (препараты активизирующие когнитивные функции).

В случаях мышечных спазмов применяют ботулотоксин в виде внутримышечных иньекций, при наличии искривления костей производят хирургические операции.

Лечебная физкультура направленная на тренировку координации и силы мышц позволяет эффективно противостоять деградирующему действию АФ и уменьшать болезненные ощущения.

В диете больным стоит уменьшить потребление углеводов, переизбыток которых ведет к усугублению симптомов.

Схожие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы атаксии Фридрейха. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

• Атаксия — группа расстройств, характеризующихся неустойчивой походкой, вызванной нарушением произвольной координации мышц. Есть много форм атаксии. Некоторые атаксии являются наследственными, а некоторые могут иметь другие причины.
• Атаксия вследствие дефицита витамина Е — аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене TTPA, симптомы могут быть схожими с болезнью Фридрейха. В отличие от нее, атаксия вследствие дефицита витамина Е лечится пожизненными добавками витамина Е.
• Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ) — группа нарушений, при которых поражаются двигательные и/или сенсорные периферические нервы, что приводит к мышечной слабости и атрофии, а также к потере чувствительности. Нервные клетки у людей с расстройством не могут должным образом передавать электрические сигналы из-за аномалий в нервном аксоне или аномалий в изоляции (миелине) вокруг аксона. За возникновение ШМТ ответственны специфические генные мутации, наследующиеся по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу наследования.
• Спиноцеребеллярная атаксия с аксональной нейропатией — аутосомно-рецессивное нейродегенеративное расстройство, вызванное мутациями в гене TDP1 и характеризующиеся поздним детским началом медленно прогрессирующей мозжечковой атаксии, сопровождающейся отсутствием рефлексов и признаков периферической нейропатии (онемение, ощущения покалывания, слабость мышц).
• Атаксия телеангиэктазия — наследственная прогрессирующая атаксия мозжечка, характеризующееся потерей координации движений в конечностях и голове. Ранним признаком расстройства является нарушение координации мышц, наиболее заметные при ходьбе. В возрасте 3-6 лет в глазах появляются расширенные кровеносные сосуды (телеангиэктазии), распространяющиеся в конечном итоге на лицо и на верхнею часть рта. Атаксия телеангиэктазия может быть ошибочно диагностирована как болезнь Фридрейха до появления телеангиэктазий.

Лечение

Лечение атаксии Фридрейха является симптоматическим и поддерживающим. Стратегия междисциплинарного лечения является наиболее подходящим подходом, учитывая, что состояние влияет на системы многих органов. Рекомендуются постоянные медицинские наблюдения, чтобы избежать возможных осложнений, связанных с сердцем, позвоночником, ногами, мышцами, зрением и слухом.

Протезы, приспособления для ходьбы, инвалидные коляски и физиотерапия помогают поддерживать активный образ жизни. Ортопедическая хирургия или нехирургические вмешательства помогают искривлению позвоночника и аномалиям ног, но должны быть тщательно рассмотрены при консультации с неврологом и хирургом-ортопедом.

Проблемы с сердцем и/или сахарный диабет, связанные с атаксией, можно лечить с помощью лекарств. Для лечения болезней сердца могут использоваться противоаритмические средства и лекарства против сердечной недостаточности. Диетические изменения, пероральная гипогликемическая терапия, инсулин используются для контроля сахарного диабета.

Проблемы со зрением и слухом устраняются с помощью корректирующих устройств, лекарств. Интеллект остается неизменным. Пациенты и их семьи могут испытывать эмоциональные переживания, и им полезна психологическая консультация. Логопедия поможет при дизартрии.

Также для пострадавших людей и их семей рекомендуется генетическое консультирование.

Цены